SUSCETIBILIDADE MENDELIANA A INFECÇÕES POR MICOBACTERIAS

 

Estes defeitos agrupam pacientes com suscetibilidade a Micobactérias resultando em reações à BCG, e infecções por Micobactérias atípicas. A Salmonelose foi descrita em aproximadamente metade dos casos e, mais recentemente, associou-se a infecções por Paracoccidioides. Na maioria dos casos familiares, a herança é autossômica dominante ou recessiva é descrita para o defeito completo do IFNGR1 (39% dos casos) e o defeito parcial e completo de STAT1 (5% dos casos). Para os defeitos completos e parciais de IL12IL23 β1 (40% dos casos), a herança é autossômica recessiva.

Oito genes estão mutados nesta síndrome: IFNgR1 e IFNgR2, codificando para as duas cadeias de receptores para IFNg, uma citocina secretada por células T e NK; STAT1, codificando uma molécula essencial na via de sinalização para IFNgR; IL12P40, codificando a subunidade p40 de IL12, uma citocina potente indutora de IFNg secretada por macrófagos e células dendríticas; IL12RB1, codificando para a cadeia b1 do receptor para IL12, expresso nas células NK e T, IRF8, GATA2 e CYBB (Quadro). O IFNg é uma citocina produzida por células NK e linfócitos T ativados que se acopla a um receptor específico com duas subunidades (R1 e R2), presente na superfície dos macrófagos e que participa da sinalização intracelular via JAK1, JAK2/STAT1, resultando na produção de IL12. Por sua vez, a IL12 atua em seu receptor específico com 2 subunidades (β1 e β2) e induzem a síntese e liberação de IFNg via sinalização JAK (β1-TYK2 e β2-JAK2)/STAT4 . A IL12 é composta por duas subunidades, p35 e p40 formando a IL12p70. A IL23 é produzida por macrófagos ativados, e compartilha a subunidade p40 comum. O STAT1 é um transdutor de sinal para IFN do tipo I e II.

O defeito completo de IFNGR1 causa deficiência completa do receptor tipo 1 de IFNg nos genes IFNGR1 e IFNGR2, associados a fenótipos clínicos graves. Descreve-se a suscetibilidade a micobactérias atípicas (Mycobacterium avium, M. szulgai, M cheionae, M. abscessus, M pergrinum, M smegmatis, M fortuitum) pelo BCG) e infecção disseminada pelo BCG. Nos defeitos parciais, o aparecimento pode ser mais tardio e moderado. Os defeitos que acometem IFNGR2 são semelhantes ao visto em portadores do defeito parcial. No defeito do receptor de IL12IL23β1 há a produção normal de IL12 e baixa de IFNg pelo baixo estímulo de IL12. Ocorre suscetibilidade a micobactérias, Salmonella e BCG. Para a deficiência de IL12p40 descreveu-se suscetibilidade
a Micobactérias, Salmonella e Nocardia.

Os defeitos micobactericidas são diagnosticados ao se avaliar a expressão do receptor de IFNg, receptor de IL12 e

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a liberação das citocinas IFNg e IL12. O sequenciamento gênico permite o diagnóstico definitivo.

Suscetibilidade Mendeliana a Infecções Por Micobacterias

Deficiência de cadeia b1 do receptor de IL-12 e IL-23

Secreção de IFN-g

Suscetibilidade a micobacteria e Salmonella

AR

IL12RB1

Deficiência de IL-12p40

Secreção de IFN-g

Suscetibilidade a micobacteria e Salmonella

AR

IL12B

Deficiência de receptor 1 de IFN-g

Ligação e sinalização de IFN-g

Suscetibilidade a micobacteria e Salmonella

AD, AR

IFNGR1

Deficiência de receptor 2 de IFN-g S

Sinalização de IFN-g

Suscetibilidade a micobacteria e Salmonella

AR

IFNGR2

Deficiência de STAT-1 AD

Sinalização de IFN-g

Suscetibilidade a micobacteria e Salmonella

AD

STAT1

Deficiência de gp91PHOX do macrófago

Morte

Suscetibilidade a Micobactéria somente

LX

CYBB transporte de proteína

Deficicência de IRF8 AD

Diferenciação de células dendríticas mielóides CD1c+

Suscetibilidade a Micobactéria

AD

IRF8produção de IL12 por CD1c+

Adaptado de Al-Herz et al, 2011


 

REFERÊNCIAS:

 

Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, et al Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency Frontiers in Immunol 2011;2:1-26.

Al-Muhsen S, Casanova JL The genetic heterogeneity of mendelian susceptibility to

mycobacterial diseases. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1043-1051.

Casanova JL Mendelian susceptibility to Mycobacterial infection in man Swiss Med Wkly 2001;121:445-454.

Dorman SE; Holland SM Interferon g and interleukin-12 pathway defects and human disease Cytokine Growth Factor Rev 2000; 11:321-333.

Grumach AS, Condino Neto A Imunodeficiências Primárias: Distúrbios de Fagócitos IN Antonio Carlos Lopes, Vocente Amato Neto. (Org.). Tratado de Clínica Médica. 3ed.São Paulo: Roca, 2013, v. III (in press).

Moraes-Vasconcelos D, Grumach AS, Yamaguti A, Andrade ME, Fieschi C, de Beaucoudrey L, Casanova JL, Duarte AJ. Paracoccidioides brasiliensis disseminated disease in a patient with inherited deficiency in the beta1 subunit of the interleukin (IL)-12/IL-23 receptor. Clin Infect Dis. 2005 Aug 15;41(4):e31-7.

 

 

 

 

 

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